Introducción
La epilepsia afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, y en España a unas 400.000. Afortunadamente, la mayoría puede controlar bien sus crisis con los medicamentos existentes. Sin embargo, aproximadamente 1 de cada 3 pacientes sigue teniendo crisis a pesar del tratamiento: son las llamadas epilepsias refractarias. Para estas personas, la investigación científica es una esperanza real y concreta.
En las últimas décadas, el avance en el conocimiento del cerebro ha permitido desarrollar una nueva generación de fármacos más eficaces, mejor tolerados y, en algunos casos, diseñados específicamente para ciertos tipos de epilepsia. En este texto explicamos cuáles son los medicamentos anticrisis más recientes ya disponibles (tercera generación), y cuáles están en investigación. La información se basa en la XVII Conferencia de Eilat sobre Nuevos Fármacos Antiepilépticos (Madrid, mayo de 2024), el encuentro científico de referencia mundial en este campo, y en las últimas publicaciones sobre nuevas terapias para encefalopatías epilépticas del desarrollo.
¿Cómo funcionan los fármacos anticrisis?
Una crisis epiléptica ocurre cuando hay una actividad eléctrica anormal y excesiva en el cerebro: las neuronas se comunican mediante señales eléctricas y químicas, y cuando este equilibrio se rompe —demasiada actividad excitadora o poca actividad frenadora— se produce una crisis.
Los fármacos anticrisis actúan de distintas formas para restablecer ese equilibrio:
- Bloqueando los canales de sodio o calcio: ‘puertas’ por donde entran señales eléctricas excesivas.
- Potenciando el GABA, el mensajero químico ‘tranquilizante’ principal del cerebro.
- Reduciendo el glutamato, el mensajero ‘activador’, bloqueando sus receptores (AMPA, NMDA).
- Abriendo los canales de potasio, lo que reduce la excitabilidad neuronal.
- Modulando la serotonina, que regula la actividad cerebral y puede frenar las crisis.
- Actuando sobre la causa genética de la epilepsia (terapias génicas y oligonucleótidos).
Cuanto más selectivo y preciso es el mecanismo de acción, generalmente mejor es el perfil de tolerabilidad. Esta precisión es uno de los grandes avances de los fármacos más recientes.
Los fármacos de tercera generación: los más recientes disponibles
Llamamos ‘tercera generación’ a los fármacos anticrisis aprobados desde los años 2010 hasta la actualidad. En los años 90 y 2000 llegaron gabapentina, lamotrigina, topiramato, levetiracetam, pregabalina o lacosamida. El grupo más reciente incorpora mecanismos novedosos y, en algunos casos, está dirigido a tipos específicos de epilepsia.
Lacosamida (Vimpat®)
Actúa sobre los canales de sodio de forma selectiva, bloqueando preferentemente los que están en estado de actividad anormal. Para crisis focales en adultos y niños, con posibilidad de uso como monoterapia. Puede administrarse por vía intravenosa en urgencias. Puede producir mareo, visión doble y problemas de equilibrio.
Brivaracetam (Briviact®)
Actúa sobre la proteína SV2A, que participa en la liberación de mensajes químicos entre neuronas. Es similar al levetiracetam pero con mayor afinidad y mejor penetración en el cerebro.
Para crisis focales en adultos y niños desde 4 años. Generalmente bien tolerado; produce menos irritabilidad que el levetiracetam. Puede causar somnolencia y mareo al inicio.
Perampanel (Fycompa®)
Mecanismo de acción: Es el único fármaco disponible que bloquea los receptores AMPA del glutamato (principal mensajero excitador del cerebro) de forma selectiva y no competitiva. Esta acción es complementaria a la de todos los demás fármacos.
¿Para qué y con qué eficacia? Aprobado para crisis focales y crisis tónico-clónicas generalizadas. También se usa en el síndrome de Lennox-Gastaut: estudios recientes muestran que hasta 2 de cada 3 pacientes adultos con LGS reduce sus crisis en más de la mitad. Los efectos más característicos son mareo, somnolencia e irritabilidad; se recomienda inicio lento y especial precaución en adolescentes y personas con antecedentes de problemas del comportamiento.
Stiripentol (Diacomit®)
Potencia la acción del GABA a través de receptores específicos e inhibe enzimas hepáticas que aumentan el nivel de otros fármacos (como el clobazam). Específico para el síndrome de Dravet en niños, siempre en combinación con clobazam y ácido valproico. Puede causar pérdida de apetito, somnolencia e irritabilidad.
Everolimus (Votubia®)
Inhibe la vía de señalización mTOR, que está hiperactivada en la esclerosis tuberosa. Específico para la epilepsia refractaria en esta enfermedad genética; actúa sobre la causa. Requiere seguimiento riguroso por riesgo de infecciones y afectación renal y pulmonar.
Cenobamate (Ontozry®)
Mecanismo de acción: Posee una doble acción única: bloquea el canal de sodio de forma selectiva (inhibiendo la corriente persistente, responsable de las crisis, sin afectar a las neuronas inhibidoras) y potencia el GABA a través de receptores distintos a los de las benzodiacepinas.
¿Para qué y con qué eficacia? Para crisis focales en adultos y adolescentes. En los estudios de registro alcanzó un 21% de libertad total de crisis (frente al 1% del placebo), algo excepcional. Datos recientes en síndrome de Lennox-Gastaut son muy prometedores: en un estudio con 16 pacientes, el 92% de los que completaron el tratamiento redujo sus crisis a la mitad o más, y un 39% alcanzó la libertad de crisis. Muchos pudieron reducir el número de otros medicamentos que tomaban.
Seguridad: Los efectos más frecuentes son mareo, somnolencia y dificultad para caminar, generalmente manejables. Se ha observado además una notable reducción de la muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) en los estudios clínicos.
Cannabidiol (Epidyolex®)
Sustancia derivada del cannabis sin efecto psicoactivo. Actúa a través de varios mecanismos: modula canales iónicos, reduce la inflamación cerebral y actúa sobre receptores específicos. No debe confundirse con el cannabis medicinal ni con el THC.
Aprobado para el síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox-Gastaut y la epilepsia asociada a la esclerosis tuberosa. Sus efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, pérdida de apetito, diarrea y elevación de enzimas hepáticas; requiere controles de función hepática.
Fenfluramina (Fintepla®)
Actúa aumentando la actividad de la serotonina y otros neurotransmisores del cerebro, reduciendo la hiperexcitabilidad neuronal. Actúa sobre múltiples receptores serotoninérgicos (5-HT1D, 2A, 2C, 4 y posiblemente 7).
Aprobada para el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut desde los 2 años. Su principal precaución es el riesgo de valvulopatía cardiaca: requiere ecografías cardíacas periódicas y solo puede prescribirse bajo un programa de uso controlado.
Los fármacos del futuro: ¿qué hay en investigación?
Cada dos años, los mejores investigadores del mundo en epilepsia se reúnen en la Conferencia de Eilat para presentar los avances más recientes. En 2024, esta conferencia se celebró en Madrid, y en ella se presentaron varios compuestos que podrían convertirse en los medicamentos del futuro. Además, publicaciones recientes sobre el síndrome de Lennox-Gastaut ofrecen una visión actualizada de todos los ensayos en marcha para las epilepsias más graves.
Fármacos en fase clínica avanzada
Azetukalner / Opakalim
Ambos son activadores potentes y selectivos de los canales de potasio Kv7.2/7.3. Al activar estos canales, las neuronas se vuelven menos excitables. El azetukalner puede tomarse una sola vez al día sin ajuste gradual. El opakalim (BHV-7000) tiene mayor selectividad y no produce los efectos sedantes de otros fármacos similares.
Para crisis focales, crisis tónico-clónicas generalizadas, y potencialmente síndrome de Lennox-Gastaut. El azetukalner redujo las crisis un 52,8% frente al 18,2% del placebo en fase 2b y está en fase 3. El opakalim está en fase 2/3.
Bexicaserina (LP-352)
Activador muy selectivo del receptor de serotonina 5-HT2C. Su especificidad para este receptor concreto le permite actuar sobre la vía serotoninérgica anticrisis con menos efectos secundarios que la fenfluramina. Penetra bien en el cerebro.
Para encefalopatías epilépticas del desarrollo (LGS, Dravet). En el estudio PACIFIC (fase 1b/2a) redujo las crisis en un 59,8% frente al 17,4% del placebo. El 100% de los pacientes eligió continuar en el estudio de extensión. Actualmente están en marcha dos ensayos de fase 3.
Carisbamato
De la misma familia química que el cenobamate. Actúa reduciendo el disparo repetitivo de las neuronas mediante inhibición de canales de sodio, activación de canales de cloro y bloqueo de canales de calcio de tipo T.
Para el síndrome de Lennox-Gastaut. Actualmente en ensayo de fase 3 global (NCT05219617) en pacientes de 4 a 55 años, evaluando la reducción de caídas. Efectos secundarios manejables.
Soticlestat, Radiprodil y STK-001
El soticlestat inhibe la enzima colesterol-24-hidroxilasa para reducir la excitabilidad neuronal y la inflamación cerebral; sus ensayos fase 3 en Dravet y LGS mostraron efectos relevantes pero no alcanzaron el objetivo estadístico principal. El radiprodil modula receptores NMDA, indicado en epilepsias por mutaciones GRIN. El STK-001 es un oligonucleótido antisentido que, administrado mediante punción lumbar, aumenta la proteína NaV1.1 que falta en el síndrome de Dravet, con reducciones sostenidas de crisis y mejoras cognitivas y del comportamiento.
El clemizol (EPX-100): de los peces cebra a los ensayos de fase 3
El clemizol es un buen ejemplo de cómo a veces un medicamento antiguo puede encontrar una nueva utilidad. Se desarrolló en los años 50 como tratamiento para la alergia, pero décadas después volvió a llamar la atención de los investigadores por su posible efecto contra algunas epilepsias graves.
En la actualidad, el clemizole (también llamado EPX-100) se está estudiando en dos ensayos clínicos de fase 3, la etapa más avanzada antes de una posible aprobación:
- En el síndrome de Dravet, el estudio ARGUS sigue en marcha. Los datos provisionales de 2025 sugieren que el medicamento es seguro y se tolera bien cuando se añade al tratamiento habitual.
- En el síndrome de Lennox-Gastaut, otro estudio fase 3 está evaluando si puede reducir las crisis más intensas y aumentar los días sin crisis en niños y adultos.
La historia del clemizole muestra cómo la investigación puede encontrar soluciones inesperadas: un medicamento antiguo, estudiado en un modelo tan sencillo como el pez cebra, podría convertirse en una nueva opción para epilepsias muy graves. Además, tiene la designación de Fármaco Huérfano de la FDA para Dravet y Lennox-Gastaut, lo que puede facilitar que su desarrollo avance más rápido.
Otros fármacos en investigación más temprana
- AMT-260 (terapia génica para epilepsia del lóbulo temporal): se inyecta en el hipocampo usando un virus modificado para reducir la expresión del receptor GluK2. En ratones redujo las crisis un 73%. Se inicia el primer estudio en humanos.
- ETX-101 (terapia génica para síndrome de Dravet): usa un virus modificado para aumentar la producción de NaV1.1 en neuronas inhibidoras. Administración en una sola inyección.
- PRAX-628 (bloqueante de sodio de nueva generación): actúa preferentemente cuando los canales de sodio están en estado anormal, con mayor potencia y selectividad que los fármacos actuales similares.
- RAP-219 (modulador AMPA selectivo): actúa sobre los receptores AMPA del glutamato de forma muy precisa, solo en las regiones cerebrales donde comienzan las crisis.
- Rozanolixizumab: anticuerpo monoclonal en investigación para la encefalitis autoinmune por anticuerpos anti-LGI1, que produce crisis y alteraciones cognitivas.
- LRP-661 (análogo del cannabidiol): derivado químico del cannabidiol con mejor absorción oral y potencialmente menos efectos secundarios digestivos y hepáticos.
¿Qué significa todo esto para los pacientes?
El panorama actual de la investigación en fármacos para la epilepsia es más esperanzador que nunca. La combinación de nuevos medicamentos disponibles, ensayos clínicos en marcha y terapias génicas en desarrollo dibuja un futuro con más y mejores opciones para quienes hoy no consiguen controlar sus crisis.
- Los nuevos fármacos no solo reducen las crisis: muchos mejoran también el comportamiento, el estado de ánimo, el sueño y la cognición, y permiten reducir el número de otros medicamentos.
- En epilepsias genéticas graves (Dravet, Lennox-Gastaut, GRIN), existen ya tratamientos diseñados específicamente para la causa de la enfermedad, no solo para los síntomas.
- Fármacos como el clemizole son un ejemplo de cómo la investigación más creativa —incluso usando peces cebra— puede abrir caminos terapéuticos inesperados.
- Cuando un fármaco está ‘en investigación’ no está disponible habitualmente. En algunos casos puede accederse a través de ensayos clínicos. Si cree que podría beneficiarse, consúltelo con su neurólogo.
Pequeño glosario para entender mejor
- Ensayo clínico (fase 3): Estudio grande, aleatorizado y controlado en muchos pacientes para confirmar eficacia y seguridad antes de la aprobación oficial.
- Terapia génica: Tratamiento que actúa directamente sobre los genes para corregir el problema de base de una enfermedad.
- Oligonucleótido antisentido (ASO): Molécula que modifica cómo se ‘lee’ un gen, aumentando o disminuyendo la producción de una proteína específica.
- Anticuerpo monoclonal: Proteína fabricada en laboratorio que reconoce de forma muy precisa una molécula específica del cuerpo.
- Epilepsia refractaria: Epilepsia que no se controla bien a pesar de haber probado al menos dos medicamentos adecuados.
- DEE (encefalopatía epiléptica del desarrollo): Epilepsias graves de inicio en la infancia que producen, además de crisis, alteraciones en el desarrollo intelectual y del comportamiento.
- GABA: Principal mensajero químico ‘frenador’ del cerebro. Muchos fármacos anticrisis potencian su efecto.
- Glutamato: Principal mensajero ‘activador’. Algunos fármacos actúan reduciéndolo o bloqueando sus receptores (AMPA, NMDA).
- Serotonina: Mensajero cerebral implicado en el estado de ánimo y en el control de las crisis. Fármacos como fenfluramina, bexicaserin y clemizole modulan su actividad.
- Zebrafish (pez cebra): Pequeño pez utilizado como modelo de investigación. Su similitud genética con los humanos lo hace muy valioso para descubrir nuevos fármacos, como ocurrió con el clemizole.
- Fármaco Huérfano: Denominación oficial para medicamentos destinados a enfermedades raras, que facilita y acelera su desarrollo y aprobación.
- SUDEP: Muerte súbita inesperada en epilepsia. Es una de las complicaciones más graves de la epilepsia no controlada, y su reducción es objetivo clave de los nuevos tratamientos.